Le British Journal of Clinical Pharmacology a récemment publié la première recommandation clinique élaborée par le Centre d'excellence britannique pour la science réglementaire et l'innovation en pharmacogénomique (CERSI PGx), intitulée « Dépistage du génotype CYP2C19 pour le clopidogrel : Recommandations élaborées par le Centre d'excellence britannique pour la science réglementaire et l'innovation en pharmacogénomique (CERSI PGx) ». Ce document de référence met en lumière l'intérêt clinique du génotypage du CYP2C19 pour orienter le traitement par clopidogrel.
À propos de CERSI PGx
CERSI PGx est l'un des sept centres de recherche et d'innovation en sciences réglementaires soutenus par le gouvernement britannique et lancés en janvier 2025. Piloté par l'Université de Liverpool, il est financé conjointement par Innovate UK, le Medical Research Council (MRC), la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) et l'Office for Life Sciences (OLS). Le centre vise à accélérer l'intégration sûre et efficace de la pharmacogénomique (PGx) au sein du National Health Service (NHS) en s'attaquant aux principaux obstacles à sa mise en œuvre. Ce guide constitue la toute première recommandation clinique publiée depuis la création de CERSI PGx.
Pourquoi le CYP2C19 est important pour le clopidogrel
Le CYP2C19 est un membre clé de la famille des enzymes du cytochrome P450, responsable de l'activation ou de l'inactivation métabolique de nombreux médicaments. Les polymorphismes génétiques du CYP2C19 entraînent des différences interindividuelles importantes dans le métabolisme des médicaments, affectant leur efficacité et leur sécurité.
Le clopidogrel est un antiagrégant plaquettaire largement utilisé pour prévenir les événements thrombotiques dans les maladies coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les artériopathies périphériques et la fibrillation auriculaire. En tant que promédicament, le clopidogrel nécessite une activation métabolique par le CYP2C19. Les recommandations classent les individus en métaboliseurs ultrarapides, rapides, normaux, intermédiaires et lents en fonction de leur génotype CYP2C19. Les porteurs d'allèles à perte de fonction (par exemple, CYP2C192 et *3*) – métaboliseurs intermédiaires et lents – ne peuvent pas activer efficacement le clopidogrel, ce qui entraîne une inhibition plaquettaire insuffisante et un risque accru de thrombose récurrente.
La fréquence de l'allèle CYP2C192 est d'environ 15 % chez les Européens, de 30 % chez les Sud-Asiatiques et peut atteindre 60 % chez les populations indigènes d'Océanie.
Recommandation clé : Test CYP2C19 universel pour le clopidogrel
La directive stipule que, quelle que soit l'indication, tous les patients pour lesquels le clopidogrel est envisagé doivent subir une évaluation.CYP2C19génotypage.D’après les résultats, le traitement antiplaquettaire devrait être optimisé :
-Métaboliseurs lentsIl convient d’éviter le clopidogrel et d’utiliser de préférence des médicaments alternatifs qui ne dépendent pas du métabolisme du CYP2C19, tels que le ticagrelor ou le prasugrel.
-Métaboliseurs intermédiairesIl convient également d'envisager d'autres agents ou des schémas thérapeutiques adaptés plutôt que de simplement augmenter la dose de clopidogrel.
Au Royaume-Uni, le clopidogrel est approuvé pour la prévention secondaire des événements athérothrombotiques, pour les accidents ischémiques transitoires (AIT) à risque modéré à élevé ou les accidents vasculaires cérébraux ischémiques légers, et pour la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques en cas de fibrillation auriculaire.
Au-delà du clopidogrel : autres médicaments pour lesquels le génotypage du CYP2C19 est essentiel
L'intérêt du génotypage du CYP2C19 dépasse largement le cadre du clopidogrel. En tant qu'enzyme majeure du métabolisme des médicaments, le CYP2C19 joue également un rôle crucial dans le métabolisme du voriconazole, de plusieurs antidépresseurs et des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP). De nombreuses recommandations internationales et nationales préconisent une individualisation du traitement de ces médicaments en fonction du génotype.
1. Antidépresseurs (ISRS)
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), tels que la sertraline, le citalopram et l'escitalopram, sont des traitements de première intention de la dépression et sont principalement métabolisés par le CYP2C19. L'activité de cette enzyme détermine directement la concentration plasmatique de ces médicaments. Les métaboliseurs lents présentent une réduction de 30 à 60 % de la clairance du médicament, ce qui les prédispose à des effets indésirables tels qu'un allongement de l'intervalle QT et une sédation. Les métaboliseurs ultrarapides présentent souvent des concentrations plasmatiques inférieures aux concentrations thérapeutiques, ce qui retarde la réponse au traitement et augmente le risque d'arrêt du traitement.
Les recommandations 2023 du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) indiquent que les métaboliseurs lents traités par citalopram ou escitalopram présentent un risque accru d'allongement de l'intervalle QT et recommandent une réduction de dose de 50 %. Les recommandations 2021 du Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) préconisent une réduction de 50 % de la dose maximale d'escitalopram chez les métaboliseurs lents et recommandent aux métaboliseurs ultrarapides d'éviter complètement l'escitalopram. Concernant la sertraline, le DPWG recommande une dose quotidienne n'excédant pas 75 mg chez les métaboliseurs lents.
Il est important de noter que le récent consensus d'experts chinois sur les tests pharmacogénomiques en psychiatrie (2025), élaboré par le Groupe de collaboration en médecine de précision de la Société chinoise de psychiatrie, inclut explicitement des recommandations concernant le génotypage du CYP2C19. Ce consensus précise que les recommandations d'ajustement posologique issues des directives internationales, telles que celles du CPIC et du DPWG, relatives aux enzymes métabolisant les médicaments (dont le CYP2C19), peuvent être appliquées à la population chinoise. Par conséquent, le génotypage du CYP2C19 avant l'instauration d'un traitement par ISRS (par exemple, l'escitalopram) permet d'optimiser la posologie ou de passer à des médicaments alternatifs non métabolisés par le CYP2C19, ce qui permet un traitement de précision, une amélioration des taux de réponse et une réduction des effets indésirables.
2. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), tels que l'oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole, sont largement utilisés pour traiter les troubles liés à l'acidité gastrique, comme le reflux gastro-œsophagien et les ulcères peptiques. Leur métabolisme est fortement dépendant du CYP2C19. La réponse aux IPP varie considérablement d'un patient à l'autre en fonction de son génotype CYP2C19. Les porteurs d'allèles à perte de fonction (*2, *3) présentent une exposition accrue au médicament, ce qui peut renforcer l'inhibition de la sécrétion acide, mais aussi augmenter le risque d'effets indésirables. À l'inverse, les métaboliseurs normaux ont des concentrations plasmatiques relativement plus faibles et peuvent présenter une inhibition de la sécrétion acide moins importante, même si la variabilité interindividuelle demeure considérable.
Les recommandations 2020 du CPIC concernant les IPP indiquent que les métaboliseurs ultrarapides prenant de l'oméprazole ou des médicaments similaires métabolisent trop rapidement le médicament, ce qui entraîne des concentrations plasmatiques insuffisantes et une faible inhibition de la sécrétion acide. Chez ces patients, la dose doit être augmentée et la réponse thérapeutique surveillée. Chez les métaboliseurs lents, la clairance du médicament est lente et les concentrations plasmatiques peuvent être élevées ; bien que l'efficacité puisse être meilleure, le risque de toxicité est accru. Une réduction de la dose et une surveillance de la réponse sont alors des options appropriées. Par conséquent, chez les patients débutant un traitement par IPP ou présentant une faible réponse ou des effets indésirables, le génotypage du CYP2C19 est recommandé afin d'adapter la posologie, d'optimiser l'efficacité et de minimiser les effets indésirables.
3. Voriconazole
Le voriconazole est un antifongique à large spectre utilisé pour traiter les infections fongiques graves telles que l'aspergillose invasive. Sa marge thérapeutique est étroite : des concentrations plasmatiques trop élevées augmentent le risque d'hépatotoxicité et de troubles visuels, tandis que des concentrations trop faibles entraînent un échec thérapeutique. Le métabolisme du voriconazole est principalement assuré par le CYP2C19, et les polymorphismes génétiques ont un impact important sur sa concentration plasmatique.
Le CPIC a publié en 2016 une recommandation spécifique sur le CYP2C19 et le voriconazole. Celle-ci indique que les métaboliseurs ultrarapides présentent des concentrations résiduelles de voriconazole réduites et n'atteignent souvent pas les concentrations thérapeutiques cibles. Les métaboliseurs lents présentent des concentrations résiduelles élevées et un risque significativement accru d'effets indésirables. La recommandation du CPIC fournit des indications posologiques spécifiques en fonction du génotype. Par exemple, les adultes métaboliseurs ultrarapides devraient recevoir d'autres traitements de première intention indépendants du métabolisme du CYP2C19, tels que l'isavuconazole, l'amphotéricine B liposomale ou le posaconazole. Ainsi, le génotypage du CYP2C19 avant le traitement par voriconazole permet une adaptation posologique individualisée et réduit l'incidence des effets indésirables liés au médicament.
Importance clinique : Améliorer la fiabilité des médicaments
Les nouvelles recommandations placent une fois de plus le génotypage du CYP2C19 au cœur de la médecine de précision. Il est toutefois important de souligner que les applications cliniques du génotypage du CYP2C19 vont bien au-delà du clopidogrel : elles concernent notamment le voriconazole (antifongique), les ISRS (antidépresseurs) et les inhibiteurs de la pompe à protons pour la suppression de la sécrétion acide. Le génotype du CYP2C19 agit comme un véritable guide pour le choix du traitement médicamenteux.
Avec l'essor de la médecine de précision, de plus en plus de recommandations officielles intègrent le génotypage du CYP2C19 dans les protocoles de prescription courants. Pour les patients, connaître leur génotype CYP2C19 leur permet de mieux comprendre leur profil de réponse aux médicaments et favorise une prise de décision partagée avec leur médecin afin d'élaborer un traitement plus adapté. Pour les cliniciens, l'intégration des résultats objectifs des tests génétiques dans leurs décisions de prescription constitue un outil précieux pour améliorer la qualité des soins et garantir la sécurité des patients.
Macro et micro-test'sSolution de génotypage CYP2C19
Macro & Micro Test propose un kit de génotypage CYP2C19 basé sur un système de mutation réfractaire à l'amplification amélioré (ARMS) combiné à des sondes Taqman avec les caractéristiques suivantes :
-Couverture allélique complète– détecteCYP2C192, *3 et *17sans manquer de variantes clés.
-Contrôle de qualité robuste– intègre des contrôles négatifs/positifs, un contrôle interne et l'enzyme UDG pour un contrôle qualité à quatre niveaux afin de garantir des résultats précis.
-Extraction automatisée– compatible avec l'extracteur d'acides nucléiques entièrement automatisé de Macro & Micro-Test, améliorant ainsi l'efficacité du flux de travail.
-Large compatibilité– fonctionne avec les instruments PCR en temps réel les plus courants sur le marché, notamment l'ABI 7500 Hongshi SLAN 96P.
-Interprétation automatisée des résultats– un logiciel d’analyse dédié (sur ABI 7500, SLAN 96P, etc.) permet une interprétation automatique des résultats, améliorant ainsi l’efficacité.
-Automatisation prête pour les tests au point de service– L’analyseur d’amplification d’acides nucléiques entièrement automatisé HWTS AIO800 permet un fonctionnement « échantillon en entrée, résultat en sortie ».
Avec les progrès constants de la pharmacogénomique, le génotypage du CYP2C19 devrait bénéficier à un nombre croissant de patients, faisant ainsi passer la médecine de précision du stade de concept à celui de pratique clinique courante. La nouvelle recommandation CERSI PGx souligne le rôle crucial du test CYP2C19 non seulement pour le clopidogrel, mais aussi pour une liste grandissante de médicaments, notamment les antidépresseurs, les inhibiteurs de la pompe à protons et le voriconazole. Afin de faciliter l'adoption généralisée de la prescription guidée par le génotype, des solutions de test fiables et conviviales sont indispensables. La gamme de tests pharmacogénomiques de Macro & Micro-Test, offrant une couverture allélique complète, un contrôle qualité rigoureux et des plateformes prêtes à l'automatisation, vise à accompagner les professionnels de santé dans la mise en œuvre de la médecine de précision et, en définitive, à préserver la santé des patients.
Produits associés :
Références :
1.Lima JJ, Thomas CD, Barbarino J, et al. Recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) concernant le dosage du CYP2C19 et des inhibiteurs de la pompe à protons. Clin Pharmacol Ther. 2020. doi:10.1002/cpt.20151.
2. Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium concernant le génotype CYP2C19 et le traitement par clopidogrel : mise à jour 2022. Clin Pharmacol Ther. 2022. doi : 10.1002/cpt.25261.
3. Institut national pour l’excellence en santé et en soins (NICE). Tests de génotypage du CYP2C19 pour guider l’utilisation du clopidogrel après un accident vasculaire cérébral ischémique ou un accident ischémique transitoire. Recommandation diagnostique DG59. Publié le 31 juillet 2024.
4. Groupe de collaboration de recherche en médecine de précision de la Société chinoise de psychiatrie. Consensus d'experts sur les tests pharmacogénomiques en psychiatrie (2025) [Zhonghua Jing Shen Ke Za Zhi].Journal chinois de psychiatrie. 2025;58(6):434-445. doi:10.3760/cma.j.cn11366120240611-00181
5. Dello Russo C, Frater I, Kuruvilla R, et al. Tests de génotypage du CYP2C19 pour le clopidogrel : recommandations élaborées par le Centre d’excellence britannique pour la science réglementaire et l’innovation en pharmacogénomique (CERSI-PGx). Br J Clin Pharmacol. 2025. DOI : 10.1093/bjcp/…
6. Moriyama B, Owusu Obeng A, Barbarino J, et al. Recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) concernant le CYP2C19 et le traitement par voriconazole. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(1):45-51. doi:10.1002/cpt.595.
7. Bousman CA, Stevenson JM, Ramsey LB, et al. Recommandations du Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) concernant les génotypes CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 et HTR2A et les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(1):51-68. doi:10.1002/cpt.2903.
8. Brouwer JMJL, Nijenhuis M, Soree B, et al. Recommandations du Groupe de travail néerlandais sur la pharmacogénétique (DPWG) concernant l’interaction gène-médicament entre le CYP2C19 et le CYP2D6 et les ISRS. Eur J Hum Genet. 2021. doi:10.1038/s41431-021-00894-2.
Date de publication : 22 avril 2026